干货 | 药物的溶出与释放
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药物的溶出与释放
概 述
溶出（dissolution)和释放(release)是药物制剂研究与开发过程中重要的药剂学特性参数，溶出度和释放度是评价药物制剂质量的内在指标，是制剂质量控制的重要手段。
但溶出度或释放度的检查结果只有在与体内吸收有较好的相关性时，才能达到控制制剂质量的目的。
药物的溶出速度
药物的溶出速度是指单位时间药物溶解进人溶液主体的量。
溶出过程包括两个连续的阶段：
1）首先是溶质分子从固体表面溶解，形成饱和层，溶质分子通过饱和层和溶液主体之间形成扩散层，
2）然后在对流作用下进人溶液主体内。
固体制剂的溶出速度主要受扩散层的扩散控制，可 用 Nernst-Brunner 方程表示
D为溶质在溶出介质中的扩散系数，
S为溶质的表面积，
V为溶出介质的体积，
h为扩散层的厚度，
Cs为溶质的溶解度,
C为t时间时溶液中溶质的浓度。
k=D/h 溶出速率常数
根据Nernst-Brunner方程，下列因素影响溶出速度：
1. 固体的粒径和表面积
同一重量的固体药物，其粒径越小，表面积越大；
对同样大小的固体药物，孔隙率越大，表面积越大；
对于疏水性较强的颗粒状或粉末状药物，为了减少和避免在溶出介质中结块，可加入润湿剂以改善固体粒子的分散度，增加溶出界面。
2. 温度
温度升高，药物的溶解度Cs增大，溶出介质的黏度降低，有利于扩散，从而加快药物的溶出速度。
3. 溶出介质的性质
常用的溶出介质有蒸馏水、不同浓度的盐酸、不同pH的缓冲液或在上述溶出介质中加人少量表面活性剂。
4. 溶出介质的体积
当溶出介质的体积较小时，随着药物的不断溶解，溶液中的药物浓度升高，溶出速度变慢，逐渐偏离体内的实际溶出状态。
因此在测定溶出速度时，应提供足够体积的溶出介质，一般要求所用样品全部溶出后的最终浓度应在该样品溶解度的10%～20%，才能达到保证试验结果准确性的漏槽条件。
5. 扩散系数
药物在边界层的扩散系数越大，溶出速度越快。
在温度一定的条件下，扩散系数大小受溶出介质的黏度和药物分子大小的影响。
6. 扩散层的厚度
扩散层的厚度越大，溶出速度越慢。扩散层的厚度与搅拌程度有关，搅拌速度快，扩散层薄，溶出速度快。当测定溶出速度时，一定要控制搅拌速度，搅拌速度越快，药物的溶出速度越快，但却降低分辨率。
药物的释放
溶出度系指药物在规定条件下从制剂中溶出的速度和程度，是片剂、胶囊剂、颗粒剂等速释型固体制剂质量评价的重要指标。
《中国药典》规定制剂的溶出度结果判定标准为一定时间内的累积溶出量不低于规定标准。
释放度系指药物在规定条件下从缓释制剂、控释制剂、肠溶制剂及透皮贴剂等缓释、控释、迟释制剂中释放的速度和程度。
缓释制剂的释放度评价应从释药曲线图中至少选出3个取样点，第一点为释放开始0.5～2 小时，用于考察药物是否有突释；第二点为中间的取样时间点，用于确定释药特性；第三点为最后的取样时间点，用于考察药物释放是否完全。
控释制剂除以上三点外，还应增加两个取样时间点，此五个取样时间点可用于表征体外控释制剂的药物释放度。
缓控释制剂的类型主要有骨架型和贮库型两种。
药物以分子、结晶或微粒形式分散在各种载体材料中，或药物被包括在聚合物膜内。
两种类型的缓控释制剂的释药原理主要有溶出、扩散、溶蚀、渗透压和离子交换等，因此影响其释放的因素也根据其释药原理的不同而不同，除释放温度、释放介质、搅拌速度等释放条件对药物释放产生影响外，概括起来有以下因素可能对制剂中的药物释放产生影响。
1. 盐类类型和药物粒子大小是影响以减慢溶出为原理的缓控释制剂的主要影响因素。
2. 聚合物的分子量、黏度和致孔剂是影响以减慢扩散速率为原理的缓控释制剂的主要影响因素。
3. 膜的渗透性能和聚合物的吸水膨胀性能是影响以渗透压为原理的缓控释制剂的主要影响因素。
为了直观表述制剂的释放行为和释放规律，释药数据可用4种常用的数学模型拟合，即零级方程、一级方程、Higuchi方程和Peppas方程，通过方程拟合来判断其释药机制和规律。
释放速率为常数的制剂可用零级方程来表述：
部分微粒制剂的释放可用一级方程来表述：
由药物均匀分散在骨架材料中制成的骨架型控缓释制剂可用Higuchi方程来表述：
以溶蚀和扩散相结合的缓控释制剂中药物的释放既具有骨架结构的扩散，也具有骨架的溶蚀释放，可用Peppas方程方便地揭示其复杂的释药机制。Peppas方程见式：
上式中，Qt、Q∞分别为t和∞时间的累积释放量；k为骨架结构的几何特性常数；n为释放指数，用以表示药物释放机制。
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